张红霞，杨巧巧，党晨珀，张文芳，张晓敏，邵转兰
（1.甘肃中医药大学护理学院，甘肃 兰州 730000；
2.中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院 运动医学科，甘肃 兰州 730050）
老年性骨质疏松症（senile osteoporosis,SOP）是以骨量减少、骨微结构破坏，导致骨脆性增加易发生骨折为特征的增龄性机体衰老性骨代谢疾病[1]。随着人口老龄化发展，SOP患病率攀升，65岁以上人群骨质疏松症发生率达到32.0%，已成为严重威胁国人健康的重大慢性疾病[2]。骨质疏松性骨折是SOP的严重后果，除直接造成疼痛、骨骼畸形、活动受限等危害外，还可能引起静脉血栓及急性心脑血管疾病等诸多并发症，甚至致残、致死，严重影响生活质量，对国民健康构成严重威胁的同时，也带来沉重医疗负担[3-4]。SOP起病隐匿，早期多数并无临床症状，患者对骨折风险的感知往往被低估，当出现骨骼疼痛甚至骨折时才会就诊，往往过了最佳治疗时机[5]。因此，早期识别SOP高危人群，对骨质疏松性骨折的精准防治具有重要意义[6]。骨折风险预测工具可以帮助医护人员评估SOP人群发生骨折的风险，通过风险分级实施针对性的预防干预措施，改善患者预后[7]。目前，国内外学者已开展关于SOP患者骨折风险预测模型或评估工具的相关研究，但由于各国骨质疏松患者管理政策指南差异较大，相关预测工具种类繁多且质量不一，同时国内在该领域起步较晚，缺乏相应研究，故本研究采用范围综述的方法，对相关预测工具进行总结、分析及偏倚风险评价，以期为研究人员开发或引入符合本国国情的预测工具提供参考。
1.1 文献纳入及排除标准 纳入标准：（1）研究对象为SOP患者；
（2）研究内容为开发或验证SOP患者骨折风险预测工具；
（3）研究类型包括横断面研究、纵向研究、队列研究、病例对照研究。排除标准：（1）非中、英文；
（2）无法获取全文；
（3）重复发表；
（4）综述、会议论文、评论等；
（5）数据无法提取。
1.2 检索策略 计算机检索国内外7个数据库：PubMed、Embase、Web of Science、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（WF）、维普中文科技期刊数据库（VIP）及中国生物医学文献数据库（CBM）数据库。中文检索词为“老年性骨质疏松/老年骨质疏松症/SOP”“骨折/骨质疏松性骨折/脆性骨折/OPF”“预测/筛查/评估/识别”。
英文检索词为“osteoporosis*/osteoporosis, senile/senile osteoporosis/osteoporosis,age-related/bone loss, age-related/age-related bone loss/age-related osteoporosis/SOP” “fracture*/osteoporotic fractures/fracture, osteoporotic/fragility fracture/OPF” “forecasting*/predictions*/risk assessment/risk analysis/screening*/mass screening”。检索过程中主题词与自由词结合，并人工检索纳入文献中的参考文献作为补充，检索时限为建库至2022年4月。检索策略以 PubMed为例，具体见图1。
图1 PubMed检索策略
1.3 文献筛选及资料提取 经系统培训过的2名研究人员根据纳入与排除标准独立筛选文献，进行资料提取与整合，如有分歧由第3名研究者参与裁决。资料提取内容：纳入文献、发表年份、国家、研究类型、样本来源、研究方法、研究对象、研究目的等。
1.4 偏倚风险和适用性评价 2名研究者独立采用预测模型偏倚风险评价工具 （Prediction Model Risk of Bias Assessment Tool，PROBAST）[8]， 对预测模型的研究对象、预测因子、结果及统计分析4个领域进行偏倚风险评价，同时对前3个领域进行适用性评价。针对各领域问题均以 “是/可能是”“不是/可能不是”“没有信息”回答，综合各领域评估结果，整体风险偏倚及适用性评价采用 “低适用性风险”“高适用性风险”“不清楚”进行描述。选择诊断准确性试验质量评价工具2（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2，QUADAS-2）[9]， 对预测工具的开发及验证研究进行偏倚风险评价，QUADAS-2主要由病例的选择、待评价试验、金标准、病例流程和进展状况4部分组成，每部分纳入的相关标志性问题均以“是”“否”“不清楚”回应，可对应将偏倚风险等级判定为“低”、“高”或“不确定”。评价过程中若有意见分歧，与第3名研究人员协商解决。
2.1 文献检索流程及结果 初步检索后获得文献6 478篇，通过剔重、文题及摘要阅读初步筛选、全文阅读复筛后，最终纳入18篇英文文献。文献筛选流程见图2。
图2 文献筛选流程图
2.2 纳入文献的基本特征 本研究纳入文献18篇[10-27]，包括 1 篇纵向研究[10]、14 篇队列研究[11-19，21-22，25-27]、1篇横断面研究[23]及 2篇病例对照研究[20，24]，其中有10项研究[10-19]开发了10种SOP患者骨折风险预测模型，6项研究[20-25]验证了4种风险预测模型的效能，2项[26-27]研究开发了2种SOP患者风险评估工具。
表1 纳入文献的基本特征
2.3 SOP患者骨折风险预测模型的开发、验证
2.3.1 SOP患者骨折风险预测模型的开发 Nguyen等[10]、Kanis 等[11]、Fujiwara 等[12]、Hippisley-Cox 等[13]、Leslie 等[14]、 Kim 等[15]、 Francesco 等[16]、 Rubin 等[17]、Lesnyak等[18]、Saleh等[19]开发了 10种 SOP患者骨折风险预测模型，模型开发所选取的样本量差异较大，有2项研究的样本量低于10万人，2项研究10万～100万人，6项研究100万人以上。各模型最终纳入预测因子为8～20个，自变量事件数 （events per variable，EPV）均＞20。
10种 SOP患者骨折风险预测模型开发相关信息见表2。
表2 SOP患者骨折风险预测模型的开发相关信息汇总
在开发SOP患者骨折风险预测模型筛选预测因子时，部分预测因子重复出现次数较高，重复次数排名前10的预测因子见表3。
表3 SOP患者骨折风险预测模型开发中重复排名前10的预测因子
2.3.2 SOP患者骨折风险预测模型的验证 6项研究在开发预测模型时进行了内部验证，其中2项研究[10，13]应用 Bootstrap 法、4 项应用[11，14-15，17]交叉验证对模型的内部有效性进行检验。Sandhu等[20]、Collins等[21]、Skjødt等[25]分别验证了 QFracture Scores、Garvan、FERM3种SOP患者骨折风险预测模型，Sandhu等[20]、Tamaki等[22]、Wang 等[23]、Singh 等[24]对 FRAX进 行验证，以上研究均采用独立人群数据进行外部验证。外部验证中，3项研究[21-22，25]通过多样本的队列研究评估预测模型的预测性能，2项研究[20，24]为单中心的病例对照研究，1项研究[23]为单中心的横断面研究。Sandhu 等[20]、Collins 等[21]、Tamaki等[22]按性别分层，分别报道了 QFracture Scores、Garvan及 FRAX的AUC值，AUC结果为0.74～0.89，预测效能较好；
Skjødt等[25]仅报道FERM预测效能的趋势图；
Wang等[23]仅进行FRAX的应用，未分析AUC值，预测效能不明确。
2.4 SOP患者骨折风险评估工具的开发 Hsieh等[26]在2021年基于深度学习算法，通过回顾性队列研究，开发了自动识别骨折的风险评估表，并进行内部及外部验证。该工具的精确度为95%、灵敏度为69.60%、特异度为97.90%、阳性预测值为79.50%、阴性预测值为96.50%、AUC预测值均为0.97，预测性能好。Leslie等[27]在2010年基于加拿大版FRAX开发了CAROC风险评估表，但只进行了内部验证，未报道该工具的详细预测效能。2个风险评估工具最终纳入的预测因子存在较大差异。Hsieh等[26]开发的自动识别工具纳入预测因子以X线平片为主，结合BMD、年龄、性别及BMI等临床参数。而Leslie等[27]最终纳入5个预测因子，即性别、年龄、BMD、既往脆性骨折和长期使用糖皮质激素。两者均可识别10年内MOF或HF风险，Hsieh等[26]还可预测SOP患者BMD值。
2.5 纳入文献偏倚风险和适用性评价 PROBAST评价结果显示，在偏倚风险评价方面，9项研究[10-14，16-19]整体偏倚风险高，1项[15]不清楚；
在适用性评价方面，2项[18-19]研究在预测因子领域存在高风险适用性较差，8项[10-17]研究各领域和总体适用性均较好，具体评价见表4。根据QUADAS-2对2项风险评估工具的开发研究进行评价，结果发现，Hsieh等[26]在待评价试验领域存在高偏倚风险，2项研究[26-27]均在金标准领域存在高偏倚风险，2种风险评估工具总体存在高偏倚风险。
表4 SOP患者骨折风险预测模型偏倚风险和适用性评价
3.1 SOP患者骨折风险预测工具开发过程不同，为工具本土化提供思路 本研究最终纳入18篇文献[10-27]，包括10种风险预测模型[10-19]及2种风险评估工具[26-27]。在SOP患者骨折风险预测模型开发或检验阶段中，半数以上的研究样本纳入人数超过100万人，EPV均大于等于20，有效保证预测模型在样本外的准确性[28]。变量筛选考虑到预测和参数估计中的模型不确定性，避免仅在单因素分析的基础上决定进入模型的预测因子。由于模型开发时序以及各国SOP流行病学数据不同，导致纳入风险预测因子存在差异。其中，SOP患者骨折风险预测模型开发中重复排名前10的预测因子分别为年龄、既往脆性骨折史、吸烟、类风湿性关节炎、饮酒、BMI、致继发性骨质疏松症的药物或条件、BMD、父母髋部骨折史、跌倒史、口服糖皮质激素，同时以上预测因子也是目前公认的骨质疏松性骨折的重要危险因素[29]，此后应被纳入相关预测工具开发、验证或更新的重要评估内容。数学模型的选择取决于预测结局，主要采用参数化模型或非参数化模型，但部分模型考虑相互竞争的死亡风险，可能会低估部分预期寿命较低个体的骨折风险[30]。多数研究采用AUC以验证模型预测效能的区分度，按照性别、部位以及是否包含BMD进行分层评估，但缺乏对校准度的说明。研究建议[31]，早期识别骨质疏松性骨折高危人群并实施干预措施是预防的关键。在纳入的12种风险预测工具中，多数工具可用于预测群体或个体在不同年限的MOF/HF风险，对高风险人群的早期识别有实际意义。综上所述，预测工具的开发过程各有优缺点，不仅可提供模型构建的流程借鉴，同时也能汲取开发经验，为预测工具的本土化提供思路。
3.2 SOP患者骨折风险预测工具多数偏倚风险高，有待开发我国预测工具 经偏倚风险及适用性评价发现，本研究纳入预测工具的整体偏倚风险高，但适用性较好。
8 种风险预测模型[10-12，14，16-19]研究对象主要来源于注册数据或前瞻性队列研究，纳入人群具有患病风险，导致研究对象领域偏倚风险高。Nguyen等[10]、Fujiwara等[12]未报告预测因子的定义及评估方法相关信息，可能存在预测因子选择错误的潜在问题，Hippisley-Cox等[13]纳入的某些预测因子如酒精、吸烟和父母髋部骨折史等，由患者自行报告，可能受到信息或报告偏差影响，导致预测因子领域偏倚风险高。Fujiwara 等[12]、Francesco 等[16]、Lesnyak 等[18]、Saleh等[19]未对预测模型进行内部验证，欠缺对模型拟合度的检验，可能忽略模型过度拟合或欠拟合问题，导致模型统计分析领域偏倚风险高。此外，2项开发SOP患者骨折风险评估工具的研究中，Leslie等[27]提前设定评估工具测试阈值，可能较实际提高了工具灵敏度或特异度；
2项研究[26-27]在对金标准结果判读时均未使用盲法，可能存在潜在偏倚。以上SOP患者骨折风险预测工具整体偏倚风险高，直接用于我国临床实践有待商榷。由于国内外人群种族、医疗环境、饮食及生活习惯等方面的差异，应加强SOP患者骨折流行病学数据的调查，进一步厘清我国SOP患者骨折的危险因素，为构建适应我国骨折特点的预测工具打好基础。另外也应规范预测工具开发流程，降低构建过程中的偏倚风险，提高工具适用性。
3.3 对我国未来开发SOP患者骨折风险预测工具的启示 基于现有预测工具的经验，未来我国进行SOP患者骨折预测工具的开发及验证时应注意：（1）在选择预测因子时，除临床危险因素外，还可考虑遗传易感性标志物的影响，Ho-Le等[32]研究显示与骨密度相关位点构建的遗传风险评分可改善现有工具的预测性能；
（2）在筛选预测因子的过程中，应使用规范统一的标准明确潜在预测因子的定义及测量方法，结合非统计学方法筛选变量，以降低模型预测因子筛选的偏倚风险；
（3）未来随着医学大数据发展，可将机器学习技术、生物信息挖掘等技术应用于预测工具的开发；
（4）在构建SOP患者骨折风险预测工具后，应选择独立队列人群进行内部验证及外推性研究，避免工具发生过拟合或欠拟合问题，同时，在应用过程中根据当地的医疗保健情况和治疗成本效益来确定干预阈值，以达到精准健康管理的目的。
预测模型有助于临床决策[33]，可对疾病复发及患者死亡的概率进行量化的估算，指导高危人群的筛查及精准防治，合理规划医疗资源配置。本研究发现，目前SOP患者骨折风险预测工具的预测效能及适用性较好，但偏倚风险较高，尚未发现国内自主开发的SOP患者骨折预测工具。未来一方面对现有的预测工具进行验证及校准，另一方面应对照预测模型构建流程，基于本土数据开发低偏倚风险、高临床适用性的风险预测工具，为SOP患者骨折的初级预防提供参考。此外，本研究只针对SOP患者骨折预测工具进行范围综述，未来应继续开展针对绝经后骨质疏松症及特发性骨质疏松症的骨折风险研究，为骨质疏松患者的精准健康管理提供更全面的指导。
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