罗且宁，欧阳范献，梁翠丹，王巍潼，余 黄
（1.海南医学院公共卫生与全健康国际学院，海南 海口 571199；
2.海南医学院第二附属医院医院感染管理和疾病预防控制科，海南 海口 570311；
3.海南医学院第二附属医院，海南 海口 570311）
结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病，已成为全球性公共卫生问题。世界卫生组织（WHO）有关结核病报告显示，2021 年，全球估计新增1 060 万例结核病患者，在30 个结核病高负担国家中，中国位居第3 位，新患结核病例为78 万，发病率约为55/10 万，是第三大结核病高负担国家［1，2］。耐多药结核病（multidrug resistant tuberculosis，MDR-TB）是对异烟肼以及利福平耐药的结核分枝杆菌所致，而广泛耐药结核病（extensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB）致病菌耐药谱更宽，对多种一线药物及二线药物耐药。耐多药结核病多发于肺部，具有传染性强、治疗时间长、治疗难度大、治疗效果差、治疗费用高和治愈率低等特点，死亡率也明显高于非耐药结核病［3］。据WHO 报道，2021 年全球约新增45 万例肺结核发展为利福平耐药结核病（rifampicinresistant tuberculosis，RR-TB），2021 年我国新发的MDR-TB/RR-TB 比例约为3.4%，其中治疗覆盖率为67%，高于全球水平，但是治疗成功率仅为53%，低于全球水平［4］。耐多药肺结核（multidrug resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB）不易管理，感染者是主要的传染源，给社会、家庭带来了巨大经济负担，严重影响患者的生存质量，因此有必要对患者及潜在风险人群进行干预，以降低社会风险。由于目前暂缺MDR-PTB的快速筛查方法和特效治疗手段，因此对已有管理及治疗措施优化和效果评估尤为重要，前者重点对患者及其周边的潜在风险人群进行卫生、健康及疾病预防知识宣教，后者重点是探明影响疗效的因素。鉴于我国在MDR-PTB 患者治疗效果和管理上仍有欠缺，因而有必要在强化、规范患者管理的同时，对影响MDR-PTB 疗效的相关因素进行分析总结，提高其疗效。本文旨在通过系统评价、分析国内外有关MDR-PTB 疗效影响因素的文献，为提高MDR-PTB 的疗效提供思路。
1.1 文献来源及检索方法
检索中文数据库中国知网、维普、万方、Sinomed 及英文数据库PubMed、Medline、Embase、Web of science、Scopus 中关于MDR-PTB 疗效影响因素的研究，中文检索词包括“耐多药结核”、“疗效OR 治疗效果 OR 转归”、“分析 OR 因素”，英文检索词“multidrug resistant tuberculosis”、“MDR-PTB”、“treatment outcome”、“predictor OR factor”，检索时限为建库至2023 年1 月。
1.2 纳入排除标准
纳入标准：（1）国内外独立发表的MDR-PTB疗效影响因素的病例对照研究或分病例组和对照组并按两组进行暴露因素比较的研究；
（2）疗效按照当地国家MDR-PTB 疗效评价标准或者以WHO标准定义，治疗方案以MDR-TB 治疗规范为基础，可根据患者具体情况如耐药类型做调整，总时长18～24 月；
（3）所有MDR-TB 患者需要通过药敏试验的确认；
（4）各文献必须有MDR-PTB 疗效影响因素的OR值及其95%CI或可以计算OR值及其95%CI以及各个分组的具体数据，如年龄组中治疗成功和治疗失败组的人数以及总人数；
（5）若同一研究小组发表两篇以上相关文献，只选取最近的包含大样本的研究文献；
（6）结局指标：MDR-PTB 患者治疗结局，包括治疗有效（完成治疗和治愈）和治疗无效（失败、死亡和丢失）。
排除标准：（1）重复发表、综述性文献；
（2）非人类研究、肺外结核研究；
（3）未进行多因素分析、不能计算OR值及95%CI以及未提供各组具体数据的文献。
1.3 文献筛选及资料提取
将符合主题的文献导入EndNote X9，由两位研究员独立根据纳入排除标准筛选文献并交叉核对，如有分歧则由第三位研究员进行讨论并确认，通过阅读摘要进行初筛，对初筛后的文献全文阅读复筛。提取复筛后的文献基本信息：（1）作者、发表年限、研究所在地区；
（2）研究对象的基本特征如样本例数、平均年龄或者中位年龄；
（3）研究因素及具体数据如样本在治疗效果分组中的具体分布、OR值与95%置信区间。
1.4 质量评价
文献的评价以纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）（病例对照研究）为标准，通过三个部分包括人群选择、可比性、暴露共八个条目评价，满分为9 分，评价达到5 分及以上为高质量文献，纳入最终的合并分析。
1.5 统计学处理
使用Revman5.4 软件进行Meta 分析，收集所需数 据 并 建 立 数 据 库 ，统 计 方 法 使 用Mantel-Haenszel，在Heterogeneity 异质性分析中，CochraneQ 检验P＞0.05 表示研究间无统计学异质性，当I²值超过25%、50%、75%时，提示研究间具有低度、中度、高度异质性，一般认为I²＞50 存在实质性的异质性，同时使用随机与固定效应模型进行比对分析，置信区间为95%。通过形成森林图表现相对风险、置信区间。通过敏感性分析来确定分析结果的稳定性。研究因素纳入文献大于等于10 篇时使用漏斗图分析发表偏倚。
2.1 文献检索及筛选情况
依据既定检索规则，共检索出3 349 篇文献，通过阅读标题、摘要与文献数据，排除药物及治疗方案研究相关文献，依据排除标准，初筛出文献185篇；
阅读全文，对44 篇符合纳入标准的文献进行质量评价和筛选，流程如图1，有29 篇文献在质量评价中达到5 分及以上。见表1。
2.2 纳入研究文献情况
纳入的研究涵盖14 个国家的36 个地区，总样本量为9 217 人，涉及耐多药肺结核疗效的影响因素包括年龄、体重、婚姻、教育程度、BMI、吸烟饮酒史、痰培养阴转情况、痰涂片等级、二线药物耐药、广泛耐药、肺部空洞情况、并发症（如HIV、糖尿病等）、不良反应、复治、不规律治疗等，但部分因素因文献数量不足，不适合进行合并分析，最终只对20篇文献所涉及的有无并发症、初复治、有无不良反应、X/MDR-PTB、性别等五个影响因素进行了Meta 分析，总样本量为7 328 人，研究因素及其在治疗有效和无效组中的分布情况及异质性检验见表2。
作者所在地区平均年龄（岁）中位年龄（岁）NOS评分文献编号样本例数包昌琳 2018[5]吕德良 2017[6]王丹吉 2017[7]苗艳芳 2016[8]邝浩斌 2021[9]张玲 2016[10]殷美静 2020[11]郭净 2018[12]林志浩 2022[13]Javaid 2018[14]Kempker 2015[15]Van 2020[16]Bastard 2014[17]Jeon 2011[18]Tobón 2020[19]Shin 2005[20]Pradipta 2019[21]Gadallah 2016[22]Wrohan 2022[23]Elmi 2015[24]Patel 2015[25]Zhang 2015[26]Ahmad 2015[27]Kang 2020[28]Kim 2007[29]Aibana 2017[30]Panford 2022[31]Tang 2013[32]Ma 2022[33]湖南省长沙市深圳市江苏省徐州市、镇江市、连云港市、南通市山西省太原市广东省广州市湖北省襄阳市陕西省西安市浙江省丽水市广东省佛山市Peshawar,Pakistan Tbilisi,Georgia Ho Chi Minh City,Vietnam Armenia and Abkhazia Mokpo、Masan、Seoul，Korea Medellín,Colombia Tomsk,Russia Netherlands Egypt Vietnam Malaysia Vadodara,India Shang Hai,China Pakistan Busan,Korea Seoul,Korea Kyiv Oblast,Ukraine Ashanti,Ghana China Xi’an,China 39.23±12.33 31.41±9.08-40.00±10.00-41.24±12.68 51.94±6.82 53.41±16.94-30.37±14.09 37.90--1 2 44.0-43.0（29,55）267 130 421 3——--80 352 405 96 4 68 5 193 6 535 7--43.0（33,53）38.0（30,48）140 2 240 8 323 44.80±14.70 40.00--202 9 128——-32.3-37.0 43.0（32,55）40.4 244 103 228 612 10 11 12 105 34.83±12.19 47.40±10.40 31.50±14.70-37.90±16.00-43.69±14.86-38.00±14.90---142 13 14 15 16 17 18 19 20 160 181 45.0（31,58）-38.2 176 197 328---159 586 446 55555555566565555565555555566
2.3 Meta 分析结果
复治、并发症、不良反应、性别与耐多药肺结核的疗效相关，各因素OR值及其95%CI分别为0.22（0.17～0.29）、0.38（0.32～0.46）、0.27（0.17～0.44）、0.43（0.33～0.56）。各研究因素的合并在使用固定效应模型与随机效应模型后结果一致，无明显差异。
2.3.1 复治对疗效的影响 共纳入6 篇文献，异质性检验结果为低度异质性（I2=35%，χ2=7.70，P=0.17），OR（95%CI）=0.22（0.17～0.29），合并结果位于无效线左侧，合并效应有统计学意义（Z=11.19，P＜0.01），表示初治组的治疗有效率高于复治组。敏感性分析中，在将王丹吉等［7］的研究排除后，I2为0%，异质性明显降低，该文献纳入人群的年龄范围为18～65 岁，而其他文献并未限制人群年龄范围，说明这篇文献的人群年龄范围的选择可能是异质性的来源。森林图见图2。
图2 复治与耐多药肺结核患者疗效的Meta 分析Fig 2 Meta analysis of the efficacy of retreatment and multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients
2.3.2 并发症对疗效的影响 共纳入10 篇文献，异质性检验结果为低度异质性（I2=44%，χ2=15.97，P=0.07），OR（95%CI）=0.38（0.32～0.46），合并效应有统计学意义（Z=10.48，P＜0.01），表示无并发症组的治疗有效率高于并发症组。敏感性分析中，在将Kim 等［29］的研究排除后，I2为23%，异质性明显降低，该文献人群来源为非HIV 感染患者，而其他文献并未限制人群来源，此篇文献说明这篇文献的人群选择可能是异质性的来源。森林图见图3。
图3 并发症与耐多药肺结核患者疗效的Meta 分析Fig 3 Meta analysis of complications and efficacy in multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients
2.3.3 不良反应对疗效的影响 共纳入6 篇文献，异质性检验结果为中度异质性（I2=51%，χ2=10.27，P=0.07），OR（95%CI）=0.27（0.17～0.44），合并效应有统计学意义（Z=5.50，P＜0.01），表示无不良反应组的治疗有效率高于不良反应组。与初治复治组相似，在敏感性分析中，在将王丹吉等［7］排除分析后，I2为6%，异质性明显降低，异质性来源仍考虑为此篇文献人群年龄范围的选择。森林图见图4。
图4 不良反应与耐多药肺结核患者疗效的Meta 分析Fig 4 Meta analysis of adverse reactions and efficacy in multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients
2.3.4 性别对疗效的影响 共纳入5 篇文献，异质性检验结果为低度异质性（I2=10%，χ2=4.43，P=0.35），OR（95%CI）=0.43（0.33～0.56），合并效应有统计学意义（Z=6.19，P＜0.01），表示女性组的治疗有效率高于男性组。在敏感性分析中，调整纳入分析文献后异质性无明显变化。森林图见图5。
图5 性别与耐多药肺结核患者疗效的Meta 分析Fig 5 Meta analysis of gender and efficacy in multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients
2.3.5 XDR-TB 对疗效的影响 共纳入6 篇文献，异质性检验结果为高度异质性（I2=84%，χ2=32.10，P＜0.01），OR（95%CI）=0.24（0.12～0.52），合并效应有统计学意义（Z=3.70，P＜0.01），在敏感性分析中，调整纳入分析文献及使用不同效应模型比对后，异质性无明显变化，异质性过高该因素不适合做合并分析。森林图见图6。
图6 广泛耐药与耐多药肺结核患者疗效的Meta 分析Fig 6 Meta analysis of extensively drug-resistant and efficacy in multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients
研究因素纳入文献治疗有效治疗无效效应模型异质性检验χ2 P I2 P复治169 101 177王丹吉 2017[7]林志浩 2022[13]Van 2020[16]Zhang 2015[26]Kang 2020[28]Panford 2022[31]Tang 2013[32]包昌琳 2018[5]吕德良 2017[6]Van 2020[16]Gadallah 2016[22]Wrohan 2022[23]Zhang 2015[26]Ahmad 2015[27]Kim 2007[29]Aibana 2017[30]Tang 2013[32]包昌琳 2018[5]王丹吉 2017[7]殷美静 2020[11]郭净 2018[12]Zhang 2015[26]Ahmad 2015[27]Jeon 2011[18]Pradipta 2019[21]Wrohan 2022[23]Panford 2022[31]Ma 2022[33]Javaid 2018[14]Jeon 2011[18]Wrohan 2022[23]Kang 2020[28]Kim 2007[29]Aibana 2017[30]Tang 2013[32]固定效应7.70 0.17 35%合并效应Z 11.19＜0.01 72 18 38 61 64 57 34 67 148 39 313并发症27 41固定效应15.97 0.07 44%10.48＜0.01 18 102 19 24 8 12 43 11 15不良反应32随机效应10.27 0.07 51%5.50＜0.01 27 18 3 8 9 99 17 28 27 12 25 65 65 71 42 34 15 21 12男性51 8 105固定效应4.43 0.35 10%6.19＜0.01 42 289 78 190 11 175 33 122 XDR-TB 6 20随机效应32.10＜0.01 84%3.70＜0.01 3 24 70 55 43 22 23 19 2 22 29 147
2.3.6 发表偏倚 选用漏斗图分析发表偏倚，考虑到可信度，仅对纳入文献数量至少为10 篇的研究因素进行分析。并发症组的漏斗图基本呈对称分布，提示发表偏倚较小。漏斗图见图7。
图7 并发症与耐多药肺结核患者疗效的Meta 分析漏斗图Fig 7 Meta analysis funnel plot of complications and efficacy in multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients
受COVID-19 影响，2020 年及2021 年新诊断出结核病病例数明显下降，虽然与2019 年相比2020年及2021 年接受治疗的利福平耐药和MDR-TB 患者数量下降［1］，结核耐药形势仍然严峻。研究结果显示复治、不良反应、并发症、男性是治疗有效的危险因素，其中关联性最强的是复治，OR（95%CI）=0.22（0.17～0.29）。
相比初治患者，复治患者在肺部空洞、病灶累及范围及肺损毁等肺部表现中更为严重［34］，Javaid等［14］与Gadallah 等［22］报道肺部空洞与更广的肺部病灶范围是MDR-PTB 患者疗效不佳的风险因素，这可能是复治患者疗效较差的原因。男性患者常常对疾病情况不够重视［35］，而女性患者有更好的治疗依从性［36］。
MDR-PTB 治疗方案复杂，不良反应多，如药物性肝损害、胃肠道不适、神经毒性反应等，如处理不当容易造成治疗中断［37］，从而导致治疗失败。有并发症如基础肝病的患者，在抗结核治疗中发生药物性肝损害的风险远高于无基础肝病患者［38］，若药物性肝损害较严重可能需要中断治疗［37］。
综合Meta 分析结果，在临床实践中对于MDR-PTB 患者应做到在初治时应重视对患者的药敏试验结果，根据多次药敏结果及时调整用药，依此定制个体化治疗方案，提高初治患者治疗有效率，避免转变为复治患者；
在临床工作中对于不良反应应该做到尽早发现，及时调整用药方案；
用药过程中及时进行相关脏器的实验室及影像学检查，做出适当的对症治疗；
针对不同性别的患者要做好健康宣教来提高患者的治疗依从性，以提升对于MDR-PTB 患者的治疗效果。
本文存在的不足之处与局限性：（1）影响耐多药肺结核疗效的因素中，年龄这一因素有多篇文献涉及，得出的结论也各不相同，但因各研究年龄的分组方式不一致，所以在本次Meta 分析中未对年龄这一因素进行合并分析；
（2）在探讨并发症对疗效影响分析中，造成文献之间存在异质性的主要来源是对并发症的定义不一致，部分文献定义为任意并发症，另一部分文献定义为某几种特定的某种疾病，如糖尿病、HIV 感染等，可能会导致存在一定的异质性；
（3）由于文献数量的局限性，部分因素因文献数量不足5 篇，并未进行合并分析，上述结论仍需要更多的高质量研究予以验证。
作者贡献度说明：
研究设计：罗且宁、欧阳范献；
研究实施：罗且宁、欧阳范献、梁翠丹；
资料收集：罗且宁、王巍潼、余黄；
数据分析解释：罗且宁、梁翠丹；
文章撰写：罗且宁；
文章审阅及经费支持：欧阳范献。
所有作者声明不存在利益冲突关系。
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