黄演芬，黄睿澜，莫嘉浩，陈国铭，李滋平
（1.广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州 510405；
2.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405；
3.香港大学，香港 999077；
4.广东省中医院，广东 广州 510120）
近年来，脱发人群日益庞大，脱发年龄逐渐下降引起了大众的关注。据国家卫健委数据显示，我国有超过2.5 亿人面临脱发的难题。在防治脱发意识明显提升的背景下，庞大的脱发人群及日益更新的防治手段共同催生了防治脱发产品及植发行业的指数级增长。
脱发根据病因可分为雄激素性、神经性、内分泌性、营养性、物理性、化学性及感染性等。雄激素性脱发（androgenetic alopecia，AGA）是临床上最常见的进行性脱发［1］，病人常表现为进行性额颞区及顶部脱发，头皮油腻、头屑增多及瘙痒，出现毛囊微小化、生长期缩短，色素脱失的细软毳毛逐渐取代具有色素的较粗终毛［2］。现代医学认为AGA 与多因素相关，如遗传因素、5α 还原酶、雄激素受体、微生物感染、血液流变学改变、饮食、环境及精神因素等有关。西医治法有全身和头皮局部用药、移植毛发、中胚层疗法和激光治疗［1，3-5］。但目前大部分药物只能减轻脱发，且具有较明显的不良反应。外科手术如毛发移植术除了对供区毛发数量有一定要求，术后可形成瘢痕［6］外，价格亦较昂贵。新技术如干细胞再生技术更面临着价格昂贵、技术不成熟、未知风险及相关法律法规的制约等因素，AGA 的治疗仍然任重而道远。
中医的“蛀发癣”及“发蛀脱发”与AGA 症状相似，其多与肝肾不足、脾胃湿热、血热风燥、气血亏虚及气滞血瘀有关［7］。中医治法如中药内服、外洗、外涂、针灸等对相关症状的减轻有一定的作用［8］，但尚缺乏大规模严谨的实验研究及临床试验。中医治疗注重调节整体、标本兼治，对脱发症状改善及病程延缓具有良好的疗效，具有丰富的研究潜力，但尚未形成统一的治疗规范，影响了中医优势的推广，故仍需继续探索与挖掘。
面对海量并不断增加的数据及信息，传统的逐篇阅读及提炼的方式已经不能满足当前的需求。在此背景之下，文献计量学及可视化分析应运而生，迅速成为了学界的一大研究热点。CiteSpace，HistCite 以及VOSviewer 软件作为其中的突出代表，均运用“科学知识图谱”的方式呈现出某特定领域的基础知识和研究进展。本研究使用以上3 个可视化软件剖析文献信息，包括国内外研究数据概况、作者、机构、国家、期刊及关键词的分布特点，从中厘清AGA 文献的内在规律及研究热点，为今后该领域的研究提供一定的参考价值。
1.1 数据来源 中文研究使用CNKI 数据库，以“雄激素性脱发”等为检索词，检索时间为2001年1 月—2021 年1 月，文献类型为学术期刊，语言为中文，删除会议及与主题不相关文献，最终纳入633 篇文献。英文研究选用WOS 核心合集，以“Androgeneticalopecia”等为检索词，检索时间2001年1 月—2021 年1 月，文献类型及语言不限，检索后最终纳入472 篇文献。
1.2 数据处理 ①CNKI 文献：所有国内文献以Refworks 格式导入CiteSpace 进行分析，从作者、机构及关键词三个维度进行可视化，在构建作者/机构/关键词的图谱时，以每1 年作为1 个时间切片；
阈值设置为50。②WOS 文献：导出纯文本格式后应用CiteSpace 进行除重，同时导入HistCite 进行统计处理。国家/作者图谱的时间、阈值设置同CNKI 文献的设置；
修剪模式不作限制。另外，文献以制表符分隔格式再次导出后应用VOSviewer 进行可视化分析，参数使用默认值。③软件方面：CiteSpace 用以挖掘国家、作者及关键词信息，Vosviewer 用以分析被引机构，HistCite 用以统计相关数据信息。
近20 年中英文文献分别为633 篇及472 篇，自2001 年始国内外AGA 研究均呈现稳步增长的趋势（图1）。国内外研究存在较大差异，主要表现在研究方向及研究质量上。国内收录文献的研究方向包括中医、西医及中西医结合，相较聚焦于西医的国际研究文献数目多；
但国内文献普遍质量不高，经验总结及研究进展类研究占据主导，国内研究的先进性、实用性及指导性有待提升。
图1 研究趋势
3.1 作者及机构 学者范卫新位居发文量排名的首位（23 篇），其次是南京中医药大学附属医院的魏跃钢（15 篇），复旦大学附属华山医院的杨勤萍（11篇），以及北京大学人民医院的张建中（11 篇）。作者合作网络图谱（图2）由多个子网络组成，其中合作关系较为紧密的网络主要有以下3 个：范卫新-庄晓晟-曹蕾-孙蔚凌、张建中-周城-王婷琳、杨勤萍-盛友渔-徐峰。
图2 作者合作网络图谱
在研究机构方面，发文量前3 名分别为南京医科大学第一附属医院（32 篇）、南京中医药大学（21篇）、复旦大学附属华山医院（18 篇）。由合作图谱（图3）可知，首都医科大学附属复兴医院-南京医科大学附属妇幼保健院-首都医科大学附属宣武医院3 个机构间合作较紧密，其余发文量较大的机构之间零星分布，未能形成紧密合作关系。
图3 机构合作网络图谱
3.2 关键词 热点关键词除“雄激素性脱发”外，主要集中在“非那雄胺”“米诺地尔”“米诺地尔酊”“中医药疗法”“富血小板血浆”等词。国内的治疗集中在将米诺地尔酊与非那雄胺联合，或结合中医特色疗法，或使用新的治疗方法（包括富血小板血浆）等。近年来，中医治疗在AGA 领域上有显著研究进展，如放血、埋线、艾灸等传统疗法在AGA 治疗领域上得到广泛推广［9］。早期（2000—2004 年）除研究非那雄胺及米诺地尔之外，未观察到其余明显的研究热点。随着时间的推移（2005—2014 年），中医中药类关键词出现频次明显增加，特别是名医经验及中药研究，同时，高频关键词“综述”表明国内此时期正处经验汇总类文献撰写的高峰期。在2015—2020 年间，核心关键词围绕梅花针、皮肤镜、二至丸及毛发移植展开；
此时的研究总量较前上升，且呈现出传承创新并举，中西医学并重的态势。富血小板血浆治疗于2018 年以热点关键词出现，作为新式辅助治疗，它可有效改善AGA 患者的头发密度及直径；
其治疗方法相对简单，具有良好的安全性，且患者接受度高［10］，可适用于药物治疗失败的AGA 患者，是近年来重要的研究热点之一。
4.1 国家和机构 一共有57 个国家/地区为AGA 的研究做出了贡献。发文量最多的为美国，共有144 篇，占30.508%，其次为意大利（38，8.051%）、中国（36，7.627%）、韩国（34，7.203%）、土耳其（25，5.297%）、德国（24，5.085%）。据图4，美国占据发文量的头把交椅，且与多个国家存在紧密合作，是AGA 研究领域的主导国家；
中国虽排名前三，但节点面积远小于美国，中国在研究实力与美国存在相当差距。结合被引突现值最高的 8 个国家（表1），自2018 年开始，中国进入了AGA 研究快速发展的轨道，在所有具备突发趋势的国家中，中国突现值（7.4519）位居首位，表明中国在该领域具备较强的发展潜力。
表1 被引突现值最高的 8 个国家
表2 机构排名
表3 被引机构排名
图4 国家/地区合作图谱
472 篇英文文献一共来自778 个机构。排名前10 位的机构共发表74 篇文章，占全部机构发文的15.68%。排名前7 位机构中，卡罗尔达维拉医药大学（罗马尼亚）、瓦尔帕莱索大学（美国）与西北大学（美国）的发文文章数量最多（9，1.907%）；
而724 个被引机构中，被引频次超过2 次的机构有151个。图5 为VOSviewer 生成的被引机构密度可视化图谱。图谱中机构颜色越接近黄色则提示被引次数越多，反之则越接近蓝色。从图谱中可识别出位于亮黄区域的机构主要有加州大学旧金山分校、雅典大学、西北大学、卡罗尔达维拉医药大学、清迈大学、韩国中央大学。
图5 被引机构密度可视化图谱
4.2 期刊与被引期刊 表4 及表5 列出了AGA 领域中发文和被引排名前7 位的期刊。发文排名前7 位的期刊发表论文80 篇（16.949%），但近71%期刊的影响因子低于6。共被引期刊指的是被其他学者共同引用的期刊。JAMA Dermatology 是前7 种期刊中篇均被引次数最多的期刊，其影响因子为11.816，仅次于被引排名第一的期刊。
表4 重要发文期刊排名
表5 重要被引期刊排名
图6 为应用CiteSpace 软件分析并标注关键标签后的期刊叠加图谱。图谱的左侧为施引期刊所属学科，而右侧为被引期刊所属学科。彩色曲线表示引用路径，每条曲线均源自施引期刊领域并指向被引期刊领域［11-12］。图谱中共有5 条主要引用路径。施引期刊（左侧）属于学科“分子生物学，免疫生物学”“皮肤科，外科”及“医学，临床”，引用的期刊（右侧）属于学科“分子生物学，遗传学”“健康，护理，医学”“皮肤科，外科”及“体育，康复，运动”。被引期刊为施引期刊提供了知识基础。图谱的变化轨迹表明，期刊的学科中心正从遗传学、护理、体育、康复及运动等领域转向分子生物学、免疫生物学、皮肤科、外科方向。
图6 期刊叠加图谱
经分析，发文数量最多的作者范卫新教授归属于南京医科大学第一附属医院，共发表AGA 相关文献23 篇。研究结果显示，国内发文机构均为医学类高校以及相关附属医院，机构间合作多具有地域性限制。国内机构普遍以机构内合作为主，且呈现为长三角一带的集中研究趋势，其中南京及上海的研究实力尤为突出。究其原因，可能是由于长三角更注重高水平人才引进及青年人才培养，与国外同行建立了良好的交流关系，为相互学习和合作奠定了良好的基础。南京中医药大学作为前3 个机构中唯一的中医药院校，其皮肤科专家魏跃钢教授在中西医结合治疗AGA 上有显著成果，提出AGA 的中医证型早期以湿热蕴结及血热风燥居多，日久发展为肝肾不足及瘀血阻滞，归纳了龙胆泻肝汤，祛风换肌丸及六味地黄丸等辨证论治的代表方剂［13］，对AGA 治疗有重要的临床指导意义。因此，国内研究以南京、上海为代表的研究主力应牵头各地中西医研究机构，加强与国内外机构的学术交流意识，争取形成临床及实验研究的学术共同体。英文文献研究中观察到三大合作团队：①Simona R.Georgescu 为核心的跨国合作团队，团队成员来自罗马尼亚的卡罗尔达维拉医药大学及美国的瓦尔帕莱索大学，该团队专注于研究非那雄胺治疗的不良反应及其与使用者的身心关系；
② 泰国那黎宣大学Jukkarin Srivilai 团队，该团队针对一种东南亚草药中的抗雄激素化合物进行研究，探讨了化合物的提取方法、成分鉴定［14］，并研究了植物提取物对毛发生长的作用［15，16］及其对米诺地尔局部治疗雄激素性脱发的辅助作用［17］；
③中国南方医科大学胡志奇团队，此团队规模较小，主要研究行为因素对雄激素性脱发的影响以，及富血小板血浆、植发等对疾病的治疗效果。
CiteSpace 英文文献研究关键词聚类结果显示出7 个重要集群：“多毛症”“女性型脱发”“黑色素瘤”“非那雄胺后综合征”“条件培养基”“性激素结合球蛋白”“低能量激光治疗”。多毛症及女性型脱发均为女性雄激素性介导皮肤病［18］，多毛常为多囊卵巢综合征下高雄激素血症引起的症状。女性型脱发也可见于多囊卵巢综合征，而随着年龄增长，患病率呈现增加的趋势，亦常见于绝经期女性［19］，但也有部分患者仅表现为脱发，不伴其他高雄激素血症的症状。非那雄胺后综合征是停用非那雄胺后，持续性存在或进行性发展的性功能、神经认知或其他方面的副作用［20］，具体症状因人而异，但有些症状对部分患者来说可能是灾难性的，如性功能障碍、焦虑、抑郁，甚至自杀倾向。有研究发现利用体外培养基培育部分干细胞时，细胞可分泌生长因子至培养基中［21］，如脂肪来源干细胞分泌的血管内皮生长因子、肝细胞生长因子及血小板衍生生长因子，这些生长因子已被证实可有效促进毛发生长［22，23］，目前条件培养基正处于临床试验阶段，或会成为未来治疗的新策略。人体内的睾酮大部分与血清白蛋白及性激素结合球蛋白相结合，仅有少部分以游离状态发挥作用。有学者指出低水平的性激素结合球蛋白会导致体内游离状态的性激素水平升高［24］，这也可能是导致AGA 的关键机制之一。低能量激光治疗及富血小板血浆目前仅作为替代疗法［25］，前者可能是通过促进三磷酸腺苷的产生、调节活性氧、诱导转录因子产生以改善微血管循环［26］，进而调节毛囊生长周期；
后者即自体富血小板血浆释放出的生长因子能够诱导新生血管形成，改善真皮乳头细胞活性［27］，从而延长生长期毛发寿命，加快休止期毛发回归生长期。2020 年美国学者在体外将人类多能干细胞培养成球形的皮肤样结构，并移植至小鼠背上成功长出了毛发［28］。该项技术或可用于治疗脱发和遗传性皮肤疾病，并促进伤口愈合，有望成为新的临床治疗方法。上述关键集群作为国际研究的重要内容，是当前学界最活跃、最受欢迎的前沿领域。
以5 年为一个阶段，对英文文献高频关键词的演变进行追溯，发现2000—2004 年学界倾向于关注AGA 与冠心病发病风险、AGA 与多囊卵巢综合征的关系；
Matilainen VA 等人通过病例对照研究发现AGA 早发是严重冠心病早发的危险因素［29］，但有研究不支持男性型脱发是通过雄激素作用从而增加冠心病风险因素的观点。有学者认为男性型脱发的原因可能是真菌感染加上遗传易感性和雄激素暴露，而动脉粥样硬化（导致冠心病的基本病变）的形成，可能依赖于隐匿性真菌感染的发病机制［30，31］。2005—2009 年除上述关注点外，新增AGA 分型、特应性皮肤病、脂溢性皮肤病；
Lee 等人于2007 年提出一种新的通用分级法——BASP 分型法，但国外文献使用率不高，目前仍以AGA 传统分型，即Norwood-Hamilton 和Ludwig 分型法为主。2010—2014 年新增良性前列腺增生、前列腺癌、安慰剂对照试验、真皮；
前两者与临床观察到5α 还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生、前列腺癌或AGA 时导致的副作用有关；
而在剩下的2015—2020 年中，非那雄胺、度他雄胺、真皮细胞、体外、胰岛素抵抗、生长因子、代谢综合征、干细胞进入高频关键词行列。从关键词的更迭可知，随着时间推移，学界开始从研究冠心病、多囊卵巢综合征等与AGA 的关系为主转移到研究AGA 的分子生物学、免疫生物学、再生医学的研究方向上来。
综上所述，虽然国内的整体研究起步晚，但发展迅速，具有中西医结合、优势互补的潜力，目前正向国外的研究水平奋起追赶。此外，西药的毒副作用及低效性正促使国内外学者探索有效性、安全性更可靠的治疗手段，其中包括了干细胞疗法及富血小板血浆，这两者将是未来数年内的重点研究方向。因此，国内学者在探索以上疗法的同时，亦应注意发挥中医药独特优势，对中药提取方法、成分鉴定、作用机制及治疗效果等进行重点关注及研究投入，为今后修复毛发缺损，恢复外貌提供具有中国特色的中西医结合治疗范式。考虑到本研究的主题范围较广，旨在为研究者提供该领域的研究概况。另外，本研究只选取了来自CNKI 及WOS 的文献，文献数量相对有限。未来仍需在本文所总结的基础上，采用统计学分析方法，进一步对比相关中外文献的结果数据差异，以取得更加全面而完整的分析结果。
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