孔凡静，王莉，杜趁香，武海英
（河南省人民医院 郑州大学人民医院 河南大学人民医院妇产科，河南 郑州 450000）
子痫前期是妊娠期的常见并发症，是孕产妇死亡的主要原因之一。据报道，我国子痫前期发生率在2%～6%左右居多，个别地区达到10%左右，地域差异明显。最近的调查显示，我国人群子痫前期发生率约为4.2%[1]。目前虽然子痫前期的发病原因尚不清楚，但文献报道了包括初产妇、孕妇年龄、家族史和既往高血压疾病史等多种临床危险因素，与其发生密切相关[2]。同时既往妊娠发生的一些与胎盘功能障碍相关的妊娠并发症，如胎儿生长受限，胎盘早剥或死胎，也可增加再次妊娠子痫前期的风险[3]。另外，慢性高血压、糖尿病、肾病、血管和结缔组织疾病以及抗磷脂抗体综合征等慢性疾病，也影响子痫前期的发生。了解子痫前期发病危险因素，对高风险人群进行密切关注，可能减少子痫前期的发生[4]。在子痫前期预测模型中，与子痫前期相关的生物学指标是基于收集孕妇的血清学和临床信息，以评估这些血清指标是否预测或诊断子痫前期[5]。其中，临床基础风险是各种相关风险评估模型的基础，但子痫前期的临床表现具有多样性，导致缺乏有效且可行的预测指标。近期科学家们一直致力于探索一些血清学指标[6]。研究发现[7-8]，胎盘生长因子（Placental growth factor，PLGF）、可溶性酪氨酸激酶受体-1（Soluble Fmslike tyrosine kinase receptor-1，sFlt-1）以 及 内 皮素-1（Endothelin-1，ET-1）与子痫前期的发生密切相关。为此，本研究对孕妇血清PLGF、sFlt-1和ET-1进行检测，观察其在预测子痫前期中的临床价值。
1.1 研究对象 2018年1月至2018年12月期间我院行产前检查的1632例妊娠妇女，其中确诊子痫前期51例作为观察组，均符合子痫前期相关诊断标准[9]：妊娠20周后血压高于140/90 mmHg，且尿蛋白定性阳性或定量≥300 mg/24 h。其余无子痫前期的1581例作为对照组。两组基线资料见后述。本研究经过医院伦理学委员会审批通过，所有妊娠妇女均签署知情同意书。
1.2 方法 采用回顾性病例对照方法分析妊娠妇女的一般资料，纳入的相关妊娠妇女1632例因素包括：年龄、产次、吸烟史、酗酒史、流产史、剖宫产史、前置胎盘类型。采用电化学发光方法检测血清PLGF、sFlt-1水平，采用免疫浊度法检测血清ET-1水平，利用德国罗氏公司Cobas e601型全自动电化学发光免疫分析仪进行检测。
1.3 统计学分析 使用SPSS 23.0进行研究资料分析。观测资料中的计量数据，均通过正态性检验，以MEAN±SD描述。两组间的比较为成组t检验或校正t检验（统计量为t）。计数资料以例数及率描述。两组间比较为卡方检验或校正卡方检验（统计量为χ2）。此外，影响因素的综合分析为多因素非条件Logistic回归，采用逐步后退法进行变量的选择和剔除。预测诊断价值分析为ROC（Receiver operation characteristic，接收者工作特征曲线）分析，多指标联合应用为Log（P）模式。统计推断的检验水准α=0.05。
2.1 两组孕妇一般因素比较 观察组孕妇的年龄、孕前BMI、孕期增重、甘油三酯以及自然流产史、高血压家族史、吸烟史、酗酒史发生率明显高于对照组孕妇，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组血糖、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
2.2 子痫前期高危因素Logistic回归分析 建立非条件Logistic回归模型，以是否为子痫前期为应变量，赋值1=子痫前期，0=否。以前述单因素分析（表1）中P＜0.10的指标/因素为自变量，初选了年龄、孕前BMI、孕期增重等8个指标作为自变量。此外，为提高统计效率并使回归结果清晰，将部分为连续数值的自变量，参考两组总均值或中位数进行分段（分层），转化成二分类变量。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。回归结果：共有4变量被保留入回归方程（P＜0.05，OR＞1），即：孕前BMI、甘油三酯、高血压家族史、吸烟史为子痫前期发生的独立危险因素，见表2。
表1 两组孕妇一般因素比较
表2 子痫前期高危因素Logistic回归分析
2.3 两组血清PLGF、sFlt-1和ET-1表达水平比较观察组血清PLGF低于对照组，血清sFlt-1和ET-1均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。
表3 两组血清P L GF、sFl t-1和ET-1表达水平比较
2.4 各指标联合检测对子痫前期的预测/诊断价值由上分析知，两组的血清PLGF、sFlt-1和ET-1表达水平，均有显著性差异，故进一步探讨其对子痫前期的预测诊断价值，如下：（1）各指标的单独应用：以观察组为阳性样本（n=51），以对照组为阴性样本（n=1581），建立ROC曲线诊断分析模型。各指标为连续数值性资料，参考临床实践划分成7～10个组段。经ROC分析知：三个指标均具有较高的诊断价值，ROC-AUC分别为0.719（0.540～0.957）、0.776（0.636～0.946）、0.741（0.633～0.868）。分析结果列于表4，ROC分析曲线，见图1。（2）三指标的联合应用：采用SPSS软件的联合应用ROC理论模式（LogP模式）：基于本研究样本资料，对各单独应用指标进行Logistic综合回归，得回归模型logit（P）=0.153-0.81×PLGF+0.154×sFlt-1+0.094×ET-1。再依据所得回归系数B，归一化加权计算并对应处理各样本资料，并据其进行联合应用的ROC分析。结果：三指标联合应用对子痫前期的预测/诊断价值：AUC为0.862（0.776～0.957）。显然该联合模式诊断效能均比单一指标有明显提高。见表4。ROC曲线，见图1。
表4 各指标联合检测对子痫前期的诊断价值
图1 各指标及联合应用对子痫前期的诊断价值之ROC曲线
子痫前期是产科中的一个重要问题，与出血和感染相比，它仍然是孕产妇死亡的主要原因。庄彩霞等[1]针对2016年10月至2017年9月全国10个省份的14家代表性医院的中国人群开展回顾性研究，发现超重或肥胖因素是子痫前期的重要危险因素，提示计划妊娠前保持健康的BMI标准有利于降低部分女性患子痫前期的风险，临床应加强对超重或肥胖女性减低体重的孕前咨询或监测。本研究对1 632例妊娠妇女的一般因素进行回顾性分析，发现子痫前期孕妇孕前BMI、孕期增重、甘油三酯明显高于无子痫前期孕妇，差异有统计学意义（P＜0.05），与上述报道一致[1]。研究显示[10]，肥胖与血清甘油三酯、极低密度脂蛋白水平的增加和小型低密度脂蛋白颗粒的形成有关，而这种脂质特征在患有子痫前期的女性也被发现。这些脂质改变促进由缺血-再灌注机制或活化的中性粒细胞引起的氧化应激，其导致内皮细胞功能障碍。血脂异常也可引起动脉粥样硬化血栓形成并诱导血小板聚集，而不是导致凝血，这是子痫前期的特征。王珊等[11]采用回顾性病例对照研究法，收集92例子痫前期患者作为病例组，同期选择92例正常妊娠的孕妇作为对照组，发现多因素Logistic回归分析结果显示，孕妇年龄、高血压家族史、子痫前期史、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病或肾病、妊娠期尿路感染等为子痫前期发病的危险因素。本研究采用同样方法结果显示，孕前BMI、甘油三酯、高血压家族史、吸烟史是子痫前期发生的独立危险因素，为预防和减少子痫前期的发病提供了更多参考依据。
PLGF是一种分泌性同二聚体糖蛋白，基因定位于14染色体q24q31，作为血管内皮生长因子家族成员，主要在胎盘表达，一般通过与其在细胞表面或溶解于液相中的受体结合发挥生物学功能[12]。PLGF与分子特异度受体结合后，使受体发生磷酸化，进而通过酪氨酸蛋白激酶途径，将信号传递进入细胞浆，可刺激早期妊娠时细胞滋养细胞DNA的合成以及细胞增殖，诱导血管生成[13]。一般情况下，PLGF在男性和未孕女性体内几乎检测不到，在正常孕妇孕15周时急剧升高，孕30周达到高峰，而当胎盘发生缺氧时表达下降，因此孕早期PLGF水平降低可导致胎盘血管生成不平衡，引发孕中/晚期子痫前期的出现[14]。娄娟等[15]研究结果显示，20～32周和32～37周的重度子痫前期PLGF平均水平明显低于正常妊娠孕妇，并且20～32周与32～37周的重度子痫前期PLGF差异有统计学意义，提示PLGF可作为重度子痫前期发生发展的检测指标。本研究中观察组血清PLGF低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），与以上研究结论一致。
sFLT-1是一种血管内皮细胞酪氨酸酶受体FLT-1的剪接体，能够阻止血管内皮受体与PLGF的结合，从而增强血管内皮细胞对IL-6、TNF-α的敏感度，使血管内皮功能发生障碍[16]。在缺氧诱导因子1诱导的人胎盘缺氧模型中，sFLT-1 mRNA的表达显著升高，进而使外周血中sFLT-1的表达升高[17]。通过在妊娠大鼠过表达sFLT-1，能够诱发血压升高、蛋白尿等子痫前期临床表型[18]。子痫前期患者血清sFLT-1可使肾小球内皮细胞对大分子蛋白通透性及CAV1蛋白表达增加，增加肾小球内皮细胞通透性[19]。钟永林等[20]采用前瞻性巢式病例对照研究的方法探讨sFLT-1对子痫前期的预测作用，发现子痫前期患者血清sFLT-1较正常组明显升高，应用sFLT-1/PLGF比值预测子痫前期的效能优于单独使用sFLT-1或PLGF，当sFLT-1/PLGF比值的Cut-off值为26.6时，ROC曲线下面积为0.918。本研究观察血清sFlt-1对子痫前期的诊断价值，其诊断的敏感度、特异度及ROC曲线下面积均较大。
ET-1主要表达于血管内皮细胞，是后者产生的一种具有强缩血管作用物质[21]。当内皮细胞损伤或受到刺激后，可大量合成、释放ET-1，从而收缩血管，升高血压，诱发子痫前期[22]。蒋艳丽等[23]对子痫前期孕妇胎盘组织中ET-1表达水平的进行分析，发现子痫前期孕妇ET-1阳性表达率高于正常孕妇，非条件多因素Logistic回归模型分析结果显示ET-1过高表达是导致PE孕产妇出现不良预后的独立危险因素，提示临床应密切关注子痫前期孕妇ET-1变化，以降低不良结局的发生率。本研究对子痫前期孕妇血清中ET-1进行检测，发现其水平高于无子痫前期孕妇，且有一定的预测诊断价值。
本研究将PLGF、sFlt-1和ET-1一并纳入Logistic回归模型，拟合成联合指标，发现联合检测诊断子痫前期的敏感度、特异度及ROC曲线下面积明显高于PLGF、sFlt-1和ET-1各个指标单独检测，有利于临床对子痫前期的高风险人群进行密切监测，降低子痫前期的发生。
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