陈团营，王曼玉，吴文先
（1.河南省中医院儿科，河南 郑州 450002；
2.河南中医药大学研究生院，河南 郑州 450046；
3.河南省中西医结合医院儿科，河南 郑州 450004）
肺炎支原体肺炎（Mycoplasmal Pneumoniae Pneumonia，MPP）小儿呼吸系统常见、多发病之一，约占社区获得性肺炎患儿的10%～40%[1-2]。随着对MPP发病机制的深入研究发现，大量细胞因子和炎性介质在MPP发病过程中起重要作用[3]。Clara细胞分泌蛋白（Clara cell secretoryprotein，CCSP）是重要内源性抗炎因子，在呼吸系统疾病中起抗炎及免疫调节作用[4]。半胱氨酰白三烯（Cysteinyl leukotrienes，CysLTs）由花生四烯酸经5-脂氧合酶代谢途径产生，在免疫炎症反应中发挥重要生物活性作用，参与MPP发病[5]。糖蛋白（Krebs Von den Lungen-6，KL-6）是一种肺腺癌相关抗原，其分泌是肺泡Ⅱ型上皮细胞受炎性细胞因子刺激所致，肺泡损伤及间质性肺疾病时血清KL-6水平发生改变[6]。目前，关于MPP患儿血清CysLTs、KL-6、CCSP表达变化在病情监测中监测作用及其关联性尚不明确，本研究对此进行探讨，报告如下。
1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年1月我院MPP患儿81例作为研究对象，男42例，女39例，年龄2～12岁，平均年龄（6.44±1.21）岁。根据入院时临床肺部感染评分（CPIS）评估病情严重程度，分为轻度组（n=33，CPIS评分≤6分）和重度组（n=48，CPIS评分＞6分）。CPIS共包括体温、白细胞计数、气管分泌物、氧合情况、肺部浸润影、气管吸取物培养、胸部X线片等7项，总分为12分，分数越高则表示患儿病情越重。本研究经我院伦理委员会审批通过。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准 （1）均符合《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识(2015年版)》[7]中相关诊断标准；
（2）年龄2～12岁；
（3）出现发热、呼吸困难、咳嗽等症状，胸部影像学显示肺炎；
（4）肺炎支原体抗体IgM滴度≥1.5（酶联免疫法）；
（5）家属知情并签署承诺书。
1.2.2 排除标准 （1）其他病原菌引起的感染；
（2）反复呼吸道感染等呼吸系统疾病；
（3）肝脏、肾脏等功能障碍；
（4）严重心脑血管疾病；
（5）凝血功能异常；
（6）合并其他慢性疾病。
1.3 方法 入组后12 h内，采集空腹静脉血3 mL，离心速率为3 000 r/min，离心10 min（湘仪台式高速离心机H1850），取血清，CCSP、CysLTs、KL-6采用酶联免疫吸附法（ELISA）法检测，试剂盒分别购自上海华大基因、德国IBL公司、美国Santa Cruz公司。
1.4 观察指标 （1）不同病情患儿一般资料。（2）MPP病情影响因素。（3）血清CysLTs、KL-6、CCSP与CPIS评分关联性。（4）肺外并发症发生情况患儿血清CysLTs、KL-6、CCSP水平。（5）血清CysLTs、KL-6、CCSP对MPP患儿肺外并发症预测价值。（6）联合预测价值。
1.5 统计学方法 数据处理使用SPSS 22.0软件包，计量资料以（±s）表示，t检验，计数资料以n（%）表示，χ2检验；
Logistic回归分析MPP病情影响因素；
Pearson相关系数模型分析血清CysLTs、KL-6、CCSP与CPIS评分关联性；
肺外并发症预测分析采用受试者工作特征（ROC）曲线，获取曲线下面积、95%置信区间、敏感度、特异度及cut-off值，不同预测方案间曲线下面积比较采用DeLong检验，联合诊断实施Logistic二元回归拟合，返回预测概率logit(p)，将其作为独立检验变量。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 不同病情患儿一般资料比较 不同病情MPP患儿性别、年龄、发热持续时间、血红蛋白水平、白细胞计数、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞水平间无显著差异（P＞0.05），重度病情患儿CysLTs、KL-6水平高于轻度病情患儿，CCSP水平低于轻度病情患儿（P＜0.05）。见表1。
表1 不同病情患儿一般资料比较（n=81）
2.2 MPP病情影响因素分析 经Logistic回归分析发现，在控制了患者性别、年龄、发热持续时间、血红蛋白水平、白细胞计数、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞水平等基线资料后，CysLTs、KL-6、CCSP水平仍为MPP病情重要影响因素（P＜0.05），见表2。
表2 MPP病情影响因素分析
2.3 血清指标与CPIS评分关联性MPP患儿CCSP水平与CPIS评分存在负相关关系（P＜0.05），CysLTs、KL-6水平与CPIS评分存在正相关关系（P＜0.05），见图1-3。
图1 CCSP与CIPS评分关联性
图2 CysLTs与CPIS评分关联性
图3 KL-6与CPIS评分关联性
2.4 肺外并发症发生情况患儿血清指标水平 发生肺外并发症者CCSP水平低于无肺外并发症者，CysLTs、KL-6水平高于无肺外并发症者（P＜0.05），见表3。
表3 肺外并发症发生情况患儿血清指标水平比较（±s）
表3 肺外并发症发生情况患儿血清指标水平比较（±s）
组别 n发生肺外并发症无肺外并发症16 65 t P CC S P（u g/L）C y sL T s（pg/mL）5.04±2.10 6.96±3.13 2.323 0.023 1581.04±168.27 1064.17±126.35 13.687＜0.001 K L-6（mg/L）371.99±55.06 288.49±40.14 6.899＜0.001
2.5 血清指标对MPP患儿肺外并发症预测价值ROC曲线显示，血清CCSP、CysLTs、KL-6预测MPP患儿肺外并发症的AUC值分别为0.795、0.804、0.752。见表4、图4。
表4 血清指标对MPP患儿肺外并发症预测价值
图4 血清指标对MPP患儿肺外并发症预测价值
2.6 联合预测价值 联合预测AUC为0.867，95%CI为0.774～0.932，P＜0.001，敏感度为87.50%，特异度为83.08%，见图5。
图5 联合预测ROC曲线
目前，关于小儿MPP的发病机制还不完全清楚，主要倾向于免疫学机制、MP直接侵入、呼吸道上皮细胞吸附，其中免疫学机制已得到公认[8]。细胞因子具有强大而复杂的生物学效应，MPP发病过程中，细胞因子分泌越旺盛，细胞介导的免疫反应越强，疾病所导致的临床表现就越严重[9]。
CCSP是Clara细胞分泌的主要功能蛋白，作为天然抗炎因子，在宿主防御中发挥重要抗炎、免疫调节作用，参与体内一系列生理、病理过程。既往研究证实，CCSP在气道增殖分化、抗炎和免疫调节、损伤修复中起重要作用[10]。本研究发现，重度病情患儿血清CCSP水平显著低于轻度病情患儿，CCSP水平是MPP病情进展的独立影响因素。CCSP作为内源性抗炎因子，可抑制花生四烯酸衍生的炎症介质释放，减轻气道炎性反应及高反应性，并可抑制磷脂酶A2的作用，抑制促炎因子表达并减弱其功能，进而降低炎性细胞趋化和调节辅助性T淋巴细胞分化。MPP发生进展时，机体炎症反应逐渐加重，细支气管Clara细胞破坏程度也不断加重，进而使Clara细胞分泌的CCSP逐渐减少。因此，CCSP在MPP免疫学发病机制中起抗炎作用，且与病情轻重有关，病情愈严重，CCSP表达水平愈低，可为病情监测提供一定依据。
本研究结果显示，MPP病情愈严重，血清CysLTs水平愈高，提示CysLTs可能参与MPP发生发展。CysLTs是一种重要的前炎症介质，可促进嗜酸性粒细胞（EOS）等炎性细胞向气道迁徙、聚集，引起血管通透性增加、气道平滑肌收缩，促进黏液高分泌，造成黏膜水肿和阻碍纤毛运动，还可引发气道高反应性及气道重塑[11-12]。笔者认为，MPP发生时，磷脂酶激活，释放花生四烯酸，经环氧化酶途径、单氧化酶及脂氧化途径代谢产生CysLTs，而随着MPP的进展，CysLTs水平也逐渐升高；
同时，CysLTs能诱导气道EOS活化与聚集，而EOS浸润又能促进CysLTs的产生，形成恶性循环，起到放大炎症级联反应的效应，从而促进MPP的进展，对患儿预后造成不利影响，故可作为病情监测的重要辅助指标。
KL-6属于黏液素黏蛋白家族，主要表达于肺泡Ⅱ型上皮细胞（AEC-Ⅱ）顶端，是间质性肺病的敏感指标，参与肺组织纤维化过程，并可反映肺炎严重程度[13]。本研究中，血清KL-6与MPP患儿病情严重程度有关，病情越严重，血清KL-6水平越高。MPP患儿血清KL-6表达增高的原因在于：MPP刺激肺泡腔AEC-Ⅱ合成KL-6，而MPP炎症反应造成肺泡上皮细胞及血管内皮细胞损伤，导致肺泡毛细血管通透性增加，使肺泡中的大量KL-6通过肺泡毛细血管管壁进入血液循环，从而导致血清KL-6水平显著升高。因此，KL-6可作为衡量肺损伤病理严重程度及肺泡炎症的重要指标，为MPP患儿病情监测提供新途径。
CPIS将胸部X线及化验结果与临床相结合，可用于评估肺部感染严重程度[14]。本研究发现，MPP患儿血清CCSP、CysLTs、KL-6表达与CPIS评分密切相关。亦从侧面表明测定血清CCSP、CysLTs、KL-6表达可为患者病情、预后评价提供有力参考。重度MPP患儿由于MP感染后致机体免疫反应过强，除可引起胸腔积液、呼吸功能衰竭、肺不张等呼吸道并发症外，还可累及神经、循环、肾脏、消化等肺外损害，严重影响患儿预后[15]。本研究中ROC曲线分析结果显示，血清CCSP、CysLTs、KL-6对MPP患儿肺外并发症均具有良好的预测价值（AUC＞0.7）。而进一步对三指标进行优化拟合产生联合检测的新变量，并绘制ROC曲线，结果发现其对MPP患儿肺外并发症预测的AUC、特异度较单项检测进一步提高（0.867、83.08%）。提示将三指标整合起来综合分析的方式，能在一定程度上提高对MPP患儿肺外并发症的预测价值。
综上所述，MPP患儿血清CysLTs、KL-6高表达，CCSP低表达，且与病情严重程度密切相关，三指标单独及联合检测对肺外并发症均具有较高预测价值，可为临床诊治及病情监测提供一定依据。
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